我国阿尔茨海默病研究获重大突破，论文首次发表于国际顶刊 NEJM

IT 之家 2 月 26 日消息，据首都医科大学宣武医院官方消息，2 月 22 日，宣武医院贾建平团队在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，the NEJM）在线发表题为 "Biomarker Changes During 20 Years Preceding Alzheimer's Disease" 的文章。

这是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）诊断前生物标志物变化的纵向队列研究，在中国人群中进行了长达 20 年的观察，首次揭示了 AD 无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，详尽地阐明了 AD 发病出现生理病理变化最早的关键节点，为靶向 A β 等相关病理蛋白的抗 AD 新药提供了时间窗指导，也为 AD 超早期诊断和精准干预提供了强有力的证据。

宣武医院官方表示，这是中国 AD 领域首次在国际顶刊 NEJM 发表研究型论著，彰显了中国在世界 AD 研究领域的领先地位。

据介绍，阿尔茨海默通常分为家族性阿尔茨海默病（FAD）和散发性阿尔茨海默病（SAD）。FAD 占 AD 总人数的 5%，通常发病年龄较早。SAD 约占 95%，发病年龄较晚，通常在 65 岁以后。

AD 是一个连续的过程，在诊断为 AD 前有一段漫长的无症状期，是阻止 AD 发生或逆转病程的黄金窗口期，这一阶段的识别依赖于生物标志物。目前，大部分关于 AD 生物标志物的研究是在 FAD 中进行。但有研究表明 SAD 中的 A β 与 FAD 有所不同，提示 SAD 的生物标志物可能有不同的轨迹。因此用 FAD 研究得到的标志物预测模型可能并不适用于更大规模的 SAD 人群，会对早期诊断，精准防控，药物开发造成一定的影响。同时与有明确遗传证据可寻的 FAD 相比，SAD 的发病时间和发病人群更加难以预测，其生物标志物变化研究需要更大规模队列和更长随访时间，这使实现 SAD 的精准防控更具挑战性。

为此，贾建平团队选取认知正常的参与者进行了一项长达 20 年的 SAD 生物标志物多中心、巢式病例对照研究。从基线（2000 年）开始，约 3 万余参与者每隔 2~3 年进行一次脑脊液检查、认知评估和脑影像检查直至被诊断为 AD、死亡、失访、退出或直至研究终点。最终纳入 648 名发展为 AD 的参与者与匹配的 648 名持续认知正常的参与者，在两组之间比较了 AD 相关的脑脊液生物标志物变化的时间轨迹。

该研究结果显示，在 AD 组与认知正常组的生物标志物出现差异的先后顺序和时间点分别为：A β（诊断前 18 年）、A β 42/40（诊断前 14 年）、p-tau 181（诊断前 11 年）、t-tau（诊断前 10 年）、NfL（诊断前 9 年）、海马萎缩（诊断前 8 年）、认知减退（诊断前 6 年）（图 1）。

▲   图 1：不同 AD 生物标志物变化的时间轨迹

该研究还发现随着认知功能衰退，AD 患者脑脊液中 A β 42 和 A β 42/40 的变化率最初明显加快，大约在简易精神状态量表（MMSE）分数为 25 和逻辑记忆分数为 11 时达到峰值。随后，尽管认知得分进一步下降，变化的速度逐渐放缓 ( 图 2 ) ，揭示了认知水平和外周标志物之间的变化规律。

▲   图 2：不同 AD 生物标志物随认知水平改变的变化速率

宣武医院官方称，这是我国首次针对中老年人开展的大样本、长周期、重复脑脊液测量和脑影像学检查的 AD 诊断前标志物纵向队列研究，并在随访过程中对参与者的认知状况进行了综合评估。这项研究涵盖了 AD 发展的整个过程，并提供了来自真实世界观察的结果，阐明了生物标志物的时间演变规律，改变了沿用 FAD 外周标志物出现时间来套用 SAD 的现状，为抗 AD 新药临床试验设计带来了新的理念。

据 IT 之家此前报道，香港科技大学校长、晨兴生命科学教授兼香港神经退行性疾病中心主任叶玉如教授已成功开发了一项前沿的血液测试，可早期检测阿尔茨海默病和轻度认知障碍，其准确率分别超过 96% 和 87%。这项血液测试适用于不同人群，为全球阿尔茨海默病的诊断和管理提供了切实的解决方案。