mRNA技术斩获诺奖，国内企业抢跑狂犬疫苗赛道、追赶肿瘤治疗研发

图源自视觉中国

日前，2023 年诺贝尔生理学或医学奖公布，授予了卡塔林 · 卡里科（Katalin   Karik ó ）和德鲁 · 魏斯曼（Drew   Weissman），因为他们在核苷碱基修饰方面的发现，使得开发有效的抗新型冠状病毒 mRNA 疫苗成为可能。

 （图源：nobelprize.org）

据诺奖官网介绍，卡里科和魏斯曼的发现对于 COVID-19 大流行期间研发有效的 mRNA 疫苗至关重要。两位获奖者将共享 1100 万瑞典克朗的诺奖奖金。

mRNA 技术发展及应用

mRNA（信使核糖核酸）从发现到作为商品首次上市大概经历了 60 年时间。

早在上个世纪 60 年代，mRNA 就被首次成功提取。mRNA 由 DNA 模板转录而来，携带着遗传信息，是蛋白质产生的模板。

随着体外转录技术在 80 年代被提出，mRNA 技术一度被寄厚望于疫苗和治疗目的。

但是，体外转录的 mRNA 在临床应用上有两大关键障碍：一是不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装 mRNA；二是体外产生的 mRNA 在到达靶细胞之前就会被人体防御系统破坏，甚至会引起严重的人体免疫反应，最终导致死亡。

受限于彼时科学界认知，关于 mRNA 技术的应用转化遇冷，学者们也放弃 mRNA 技术，将其称作 " 科学上的一潭死水 "。

直到 2009 年之后，mRNA 技术的应用研究才进入了高歌猛进的阶段，因为前述两大临床障碍得到解决。

在 mRNA 被学界放弃之后，卡里科坚持展开对 mRNA 的研究，她在 1998 年遇到了魏斯曼，二人成为科研伙伴，探索 mRNA 技术的发展与应用。

2005 年，mRNA 研究跨过了第一座技术关卡。卡里科和魏斯曼突破研究瓶颈，找到了解决人体免疫反应的办法。

二人发表论文指出，重新编排 mRNA 的一个核苷酸——尿苷——的化学键  ，就能创造出一种名为假尿苷的类似物，通过这种化学修饰的方法，可以使得合成 mRNA 躲避人体细胞的内的免疫检测。同时，因为被细胞防御机制破坏的 mRNA 数目大大减少，蛋白质产量增加了近 1000 倍。碱基修饰可以同时降低炎症反应和增加蛋白质合成。

2009 年，包装技术实现突破，纳米脂质（  LNP）递送系统首次申请专利。将 mRNA 包装在脂质纳米颗粒中，就可以保护它们免于被血液中的 RNA 酶分解，并将它们递送至细胞内。

2020 年之前，不少 mRNA 疗法已在试验推进中，主要聚焦于癌症治疗领域，尚未被批准用于人类。

新冠大流行开始之后，mRNA 技术迅速进入商业化阶段。2020 年，辉瑞（PFE.US）与 BioNTech（BNTX.US）联合研发的新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2、Moderna（MRNA.US）研发的新冠疫苗 mRNA-1273 获得 FDA 全面批准。

mRNA 疫苗的核心原理是将编码抗原的 mRNA 通过不同的递送方式递送到人体细胞内，在细胞内翻译后产生相应的抗原蛋白，从而有效激起细胞免疫和体液免疫。

相较于传统疫苗一年或更长的研发时间，mRNA 疫苗研发周期更短，仅需在成熟技术平台上更换抗原序列。

以新冠 mRNA 疫苗为例，根据 Moderna 官网信息，从疫苗序列选择设计完成到首次人体给药，总共仅耗时 63 天。尤其在应对病毒变异时，mRNA 疫苗优势突出，4-6   周可实现更新换代。

值得注意的是，专注于 mRNA 技术的德国生物技术公司 BioNTech 在 2008 年成立。卡里科作为本次诺贝尔生理学或医学奖获奖人之一，于 2013 年被 BioNTech 聘任为高级副总裁，监督 mRNA 研究。

另外，在 2010 年，mRNA 领导者 Moderna 成立，其最初目标是利用 mRNA 诱导体内细胞产生自己的药物，治疗因蛋白缺失或失效导致的疾病，计划尚未实现，却在新冠大流行中 " 一战成名 "，在短时间内成功跻身全球 TOP20 药企行列。

mRNA 产业链卡位赛启幕

mRNA 技术的应用研究分布在预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物三大领域。

百谏方略研究统计，2023 年全球 mRNA 疫苗和治疗药物市场销售额将达到 263 亿美元，预计 2030 年将达到 557 亿美元。  2021 年开始，mRNA 新冠疫苗陆续投产，将给全球 mRNA 药物行业带来超过 700 亿美元的市场需求。

新冠病毒预防红利殆尽

mRNA 新冠疫苗无疑是 mRNA 技术最大放异彩的应用领域，目前全球有 10 款产品获批，分别为 BioNTech 的 Comirnaty、Tozinameran/famtozinameran，Moderna 的艾拉索米瑞、Elasomeran/Imelasomeran，以及 HDT   Bio   Corp、艾博生物 / 沃森生物（300142.SZ）、斯微生物、石药集团（01093.HK）、Laboratorios   HIPRA   SA、第一三共的新冠疫苗。

其中，中国 mRNA 新冠疫苗的进度稍缓，目前 5 家上市企业的相关布局进度靠前。

2021 年 3 月，复星医药（600196.SH/02196.HK）与 BioNTech 合作共推的复必泰在中国港澳地区作紧急使用，并纳入政府接种计划，并于 2021 年 9 月在中国台湾地区开始接种；

2022 年 10 月，沃森生物与艾博生物合作的 mRNA 新冠疫苗 ARCoV 获印尼紧急用途许可（EUA）；

2023 年 3 月，石药集团自主研发的新冠 mRNA 纳入紧急使用，为国产首款 mRNA 新冠疫苗，5 月实现首针接种。

今年 6 月，艾美疫苗（06660.HK）的二价 Delta-Omicron   BA.5   mRNA 新冠疫苗在巴基斯坦开展Ⅲ期临床试验；

康希诺（688185.SH/06185.HK）2023 半年报显示，其 mRNA 新冠疫苗已完成临床Ⅱ b 期试验。

截至目前，临床研究中 mRNA 疫苗产品的数量超过 mRNA 治疗药物，前者约为后者的 4 倍以上，这少不了企业在 mRNA 新冠疫苗研发赛道上的扎堆，但一个不争的事实是新冠 mRNA 疫苗红利已然退散。

疫苗领域迎来技术革新？

无论是否在新冠 mRNA 疫苗研发中有无获批产品，参与研发 mRNA 疫苗的企业都积累了相关经验，这颇有价值，因为下一步，mRNA 疫苗在非新冠病毒传染病预防领域更值得关注。

如前文所述，mRNA 技术在疫苗研发上具有周期更短、灵活应对病毒变异优势。此外，mRNA 疫苗的生产工艺简单、扩产容易，也无需佐剂、有效性更高，相较于 DNA 疫苗，mRNA 疫不进入细胞核、安全性较好，起效更快、效果更强。

这或许意味着疫苗领域将迎来一场技术革新，让 mRNA 疫苗取代部分传统路线的疫苗产品。

目前，mRNA 疫苗的研发方向包括流感、人类免疫缺陷综合征、狂犬病和呼吸道合胞病毒感染（RSV）等。

举例来说，在国外，Moderna 在流感、巨细胞病毒和一系列其他传染病上的实验性 mRNA 疫苗已经开展了临床试验，其研发的呼吸道合胞病毒   ( RSV )   疫苗   mRNA-1345 已在多国提交上市申请，流感疫苗 mRNA-1010 已经处于 3 期临床评估阶段。

在国内，今年 8 月 7 日，康希诺与阿斯利康达成的合作，也将专注于利用公司 mRNA 生产平台支持其对特定疫苗的研发。更早一点的 6 月，艾美疫苗在研的人用狂犬疫苗（CXSL2300407）是国内首款获得受理的非新冠 mRNA 疫苗。

已经进入 mRNA 狂犬病疫苗研发赛道的还有云顶新耀（01952.HK）、康泰生物（300601.SZ）合作嘉晨西海、康华生物（300841.SZ）合作信然博创等。

但需要注意的是，并非所有的预防传染病疫苗都适用于 mRNA 技术路线。

肿瘤治疗领域研发赛跑

传染病预防之外，mRNA 治疗药物临床研究中，约一半以癌症为主，其次是代谢性疾病、心血管疾病、传染性疾病、免疫性疾病和呼吸道疾病等。

美国临床试验网站显示，目前全球共有近 50 项与癌症治疗相关的 mRNA 疫苗已进入或已完成Ⅱ期临床试验，这些疫苗主要针对黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状癌等癌症。

在这一领域，Moderna 进展较快的有两款产品：个性化癌症疫苗 mRNA-4157 今年 2 月获美国 FDA 授予突破性疗法认证，成为了全球首个获此认证的 mRNA 肿瘤疫苗，另外还有针对丙酸血症的系统性细胞疗法 mRNA-3927。

BioNtech 和罗氏联合研发了个性化 mRNA 疫苗 BNT122，结直肠癌和黑色素瘤适应症处在Ⅱ期临床，胰腺癌和实体瘤的 I 期试验在开展。

国内 mRNA 技术在肿瘤治疗领域进展较快的是斯微生物。今年 6 月，斯微生物 mRNA 瘤内注射剂 SW0715 临床试验申请（IND）获得临床试验默示许可，适应症为用于治疗复发 / 转移性晚期恶性实体瘤。6 月下旬，艾博生物 mRNA 在研药物 ABO2011 注射液（CXSL2300211）的临床试验获得国家药监局批准，适应症为系统化标准治疗后进展或转移的晚期实体瘤。

斯微生物、艾博生物均为此前国内新冠 mRNA 疫苗研发赛道的种子选手，前者合作西藏药业（600211.SH），后者合作沃森生物，但新冠疫苗产品都没在国内获批。

mRNA 产业链上游企业值得关注

上述治疗药物及疫苗研发参与者之外，在 mRNA 产品研发过程中最不容忽视的是产业链上游的原料企业。

据东亚前海证券介绍，mRNA 产品的体外合成需要经过 mRNA 加帽加尾、mRNA 纯化、构建 mRNA-LNP 复合物等，需要用到的关键原材料包括 mRNA 帽类似物、相关酶及试剂，以及 LNP 等。

可想而知，随着 mRNA 在各领域内研究管线的增多，以及现有管线不断向临床后期推进，上游原材料的采购需求也将增大，这一市场空间预计会持续扩容。

中泰证券研报显示，帽子类似物在 mRNA 生产环节价值占比最大，其次是各种工具酶。

单剂 mRNA 疫苗的生产成本中，原材料占比在 41.70% 至 55.90% 之间，其次是设备 / 耗材，占比在 23.90% 至 31.70% 之间。而在原材料中，帽子类似物占比 46%、工具酶（包括 T7 RNA 聚合酶、无机焦磷酸酶、RNA 酶抑制剂）占比 29%、核苷酸 / 修饰核苷酸（NTP）占比 7%、DNA 模板占比 4%、LNP 四种组分占比 5%，其他原材料占比 10%。

以 BioNTech 的疫苗为例，原材料成本约占 43%，其中 Clean Cap 加帽类似物及 4 种主要酶的成本占比超过 50%。

目前在国内，卡位在 mRNA 产品上游的原料企业有布局了 mRNA 疫苗关键酶原料的近岸蛋白（688137.SH）、诺唯赞（688105.SH），以及布局了 LNP 递送系统耗材的键凯科技（688356.SH），智飞生物（300122.SH）参股深信生物、百济神州（688235.SH/06160.HK/BGNE.US）合作深信生物，双双布局 LNP 递送技术。

深信生物是一家专注于 mRNA 药物及递送载体技术研发的平台型公司，并已围绕 mRNA 及 LNP 技术平台申请了多项专利技术，且完成多条研发管线布局。

另外，东富龙（300171.SZ）可以为 mRNA 疫苗提供生物反应器、配液、灌装、灯检、后道包装装备等；楚天科技（300358.SZ）可以提供 mRNA 原液制备过程中的纯化设备 / 填料等；纳微科技（688690.SH）可运用不同层析介质针对 mRNA 纯化提供不同解决方案；针对 mRNA 疫苗生产过程所需要的质粒 DNA 模板，金斯瑞生物科技（01548.HK）能提供科研级、临床前、工业级三种不同的质粒制备服务。

相较于 mRNA 疫苗及药物研发生产商，这一产业链上游的原料确定性或许更强。纵观全球参与 mRNA 技术转化的企业，海外仍是 " 主战场 "，国内企业不论是数量还是研发进度，或是布局领域，都略逊一筹。

（本文首发于钛媒体 App 作者丨杨亚茹 编辑丨孙骋）