浙大团队发现全球首例治愈罕见病：发现新致病基因，并研发创新靶向药物

三年前，浙江大学良渚实验室的研究员俞晓敏接收了一个名叫丫丫（化名）的女童患者。丫丫患上了一种疑难症状，她的关节反复肿痛已经持续了10年以上，导致她出现了跛行的现象。这个病症不仅使她无法进行跑步活动，甚至起身和走路都变得非常困难。 根据丫丫的临床症状，医生诊断她患有慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO，即Chronic recurrent multifocal osteomyelitis）。

在本该活蹦乱跳年纪，难以忍受的关节疼痛让她无精打采。而且她的身高异常瘦小，11 岁的丫丫仅能达到 7 岁孩子的平均身高。求医多年始终没能得到诊断，她的父母也是心急如焚。

图 | 接受治疗之前的丫丫（右），身高远低于同龄人（来源：资料图）

后来，俞晓敏联合同在浙大的周青教授、以及温州医科大学附属第二医院儿童风湿科郑雯洁主任开始参与到丫丫的治疗之中。

根据丫丫的全外显子测序分析结果，比对现有的致病基因数据库，依然无法对其进行确诊。

图 | 丫丫的临床表型为关节炎以及生长发育迟缓（来源：资料图）

但是，丫丫的 IL1R1 基因携带一个 K131E 新发突变。在自身炎症性疾病中，IL1RN 的突变会导致白介素 1 受体拮抗剂缺乏症（DIRA，Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist）。

而丫丫与 DIRA 患者存在类似的疾病表型，并且 IL1R1 与 IL1RN 处于相同的信号传导通路中。这些都强烈地提示着：这个位于 IL1R1 上的 K131E 突变是一种致病突变。

目前，已有研究表明 IL-1 通路在免疫调节中起着重要作用，它通过 IL-1 与其受体 IL-1R1 的相互作用来激活免疫细胞和炎症反应，以帮助机体对抗感染和修复受损组织。因此，丫丫病情的关键很可能就在发生突变的 IL-1R1 上。

在临床医生和丫丫家属的配合下，研究人员快速开展一项针对性研究。实验结果表明：尽管 K131E 突变不会影响受体 IL-1R1、促炎细胞因子 IL-1 α 和 IL-1 β 三者之间相互作用，但却会影响拮抗因子 IL-1Ra 与其结合。

这会让被激活的 IL-1 信号通路无法得到有效的负向调控，而这与丫丫所表现出体内高水平的 IL-1 β、IL-6、TNF 等细胞因子的生化指标极为吻合。

此外，动物模型实验也证明：携带 Il1r1 R134E 基因突变的小鼠，比野生型小鼠更容易发生关节炎。这也与丫丫的临床表型高度吻合。

图 | 丫丫的基因突变位点示意图（来源：资料图）

至此，通过一系列详尽的生物化学、细胞生物学和小鼠实验，IL-1R1 K131E 的致病性得到了确认，丫丫的病情也得到明确解释。

研究人员把这种由 IL-1R1 突变导致的新型自身炎症性疾病命名为 LIRSA（Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra）。

IL-1R1 突变的致病性确认，无疑给丫丫的病情带来了转机。在对致病机制进行研究之后，以及经过多轮专家论证、医院伦理委员会的批准和丫丫父母的知情同意之后，研究人员将靶向 IL-1 β 的卡那单抗（canakinumab）注射到丫丫体内。

令所有人兴奋不已的是，接受靶向 IL-1 治疗后，丫丫的病情得到了迅速的好转，她的骨髓炎减轻了，关节肿痛明显缓解，生活状态和健康人无异。

治疗之前因膝关节疼痛而难以正常行走的她，在治疗后能像正常人一样跳绳，生长曲线也达到正常同龄人水平。

图 | 接受治疗 13 个月之后的丫丫（右），身高增长 13 厘米，基本已经和妈妈齐肩高（来源：资料图）

" 从丫丫备受疾病折磨，无药可医，到通过我们专业的实验室基础研究，抽丝剥茧锁定致病基因，理清致病机制；再指导临床用药，对丫丫进行专业精准的治疗，使患者丫丫得到康复，这就是精准医学的魅力。" 参与此次研究的俞晓敏表示。

图 | 丫丫接受治疗之前、以及服用卡那单抗治疗四个月后的左膝关节、右腕关节和骶髂关节的磁共振成像（来源：资料图）

尽管丫丫已能恢复正常生活。但是俞晓敏的研究尚未结束。后续，他和合作者打算将 IL-1R1 致病突变作为重要的靶点进行药物研发。

IL-1 通路对机体的免疫反应至关重要，但是过度或持续的 IL-1 信号激活，可能会导致炎症性疾病的发生。因此，IL-1 通路已成为治疗炎症性疾病的重要靶点，针对该通路的多种药物的开发极大改善了众多患者的病情。

丫丫的病情系因体内持续激活的 IL-1 而起，也因成熟的靶向 IL-1 药物而受益。在给丫丫选择靶向 IL-1 药物的同时，也让研究人员开始对另一款药物 Rilonacept 进行创新性改造。

Rilonacept 可以靶向 IL-1 α 和 IL-1 β，其于 2008 年由 Regeneron 制药公司研发，该药物可以串联 IL-1R1 和 IL-1Rap 的胞外部分、以及人类 IgG-1 的片段，借此形成由融合蛋白组成的二聚体，这种二聚体宛如一个 " 陷阱 "，可以结合患者体内的 IL-1 α /IL-1 β，从而限制 IL-1 通路的过度激活。

然而，Rilonacept 在结合患者体内的 IL-1 α /IL-1 β 的同时，也会无差别地识别结合拮抗剂 IL-1Ra，这无疑会让药效大打折扣。

而位于 IL-1R1 胞外段的 K131E 突变，既能抑制其与 IL-1Ra 的结合，又不影响与 IL-1 α、IL-1 β 的相互作用。

那么，在 Rilonacept 之中引入 K131E 突变，是否可以弥补这一药物的缺陷？而这正是该团队的创新药 " 利来西普 " 的灵感来源。

俞晓敏表示：" 在解决来自于临床的科学问题时，最直接的是不可避免与患者接触，切实感受到来自患者的处境与痛苦，激励着我们尽全力研究，与时间赛跑。"

图 | 俞晓敏（来源：俞晓敏）

概括来说，此次研究首次揭示了人类 IL-1R1 突变可以引起新型的自身炎症性疾病，并将相关致病机制加以阐明，研究人员根据致病机制来指导临床治疗，从而确定了最佳治疗方案，基于致病突变也研发出了效果更好的靶向药物。同时，这种打通 " 患者 - 临床 - 实验室 " 的全链条研究也是非常罕见的。

图 | 基因突变小鼠模型也表现出类风湿性关节炎的表型（来源：资料图）

日前，相关论文以《驱动自身炎症的 IL-1 受体突变的鉴定指导 IL-1 靶向药物设计》（Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design）为题发在上 Immunity（IF 32.4）。

图 | 相关论文（来源：Immunity）

浙江大学王宇沙博士和王俊博士、温州医科大学附属第二医院儿童风湿科郑雯洁主任是共同一作，浙江大学生命科学研究院周青教授和浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员担任共同通讯作者 [ 1 ] 。

俞晓敏表示，" 利来西普 " 可以特异性地靶向 IL-1 α 和 IL-1 β，但却不会结合 IL-1Ra。

一系列的体外实验和动物实验也证明：在同等给药量时，相比此前已用于临床的 IL-1 通路抑制剂阿那白滞素（anakinra）和卡纳单抗（canakinumab），" 利来西普 " 能产生更好的治疗效果。

可以说，一个给丫丫带来病痛的 IL-1R1 K131E 基因突变，经过科学家的奇思妙改之后，极有可能在不久的将来造福更多患者。同时这款药物也是杭州吉倍思生物制药有限公司的第一款创新靶向药物。

俞晓敏表示：" 我们计划将‘利来西普’尽早研发出来，让更多 IL-1 通路异常激活的患者受益。"

参考资料：

1.Wang, Y., Wang, J., Zheng, W., Zhang, J., Wang, J., Jin, T., ... & Zhou, Q. ( 2023 ) . Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design.Immunity.