RNAi 在治疗慢性病领域掀起了新的时代

一个新时代正在开启，当RNAi技术遇上慢性病，它正为医学界带来了无限的希望。今天，RNAi技术已成为一种前沿的生物技术，被认为是治疗慢性病的突破。RNAi是一种通过干扰基因表达的机制来治疗疾病的技术，它利用一种特殊的RNA分子来抑制或降低特定基因的功能。近年来，越来越多的研究表明，RNAi技术在治疗癌症、心血管疾病、神经系统疾病等慢性病方面具有巨大的潜力。与传统的治疗方法相比，RNAi技术具有许多优势，例如，它可以精确地靶向特定基因，减少对正常细胞的负面影响。此外，RNAi技术的疗效持久，并且可以通过改变特定基因的表达来根治病症。然而，RNAi技术在应用中仍面临许多挑战，例如，如何提高RNA分子在体内的稳定性以及如何选择合适的递送系统等。尽管如此，科学家们对RNAi技术的未来充满信心，他们相信这一技术将为患者带来更好的治疗效果，推动慢性病领域的进一步发展。

文 | 氨基观察

放眼全球，慢性病药物绝对是各大药企必争之地。

一款优秀的慢性病药物，就是一台永动的印钞机。因为从商业角度出发，慢性病治疗药物的商业模式极佳。

首先，大部分慢性病的患者规模足够大。不管是我们是熟知的阿尔兹海默症，还是 " 三高 "，都是如此；

其次，患者用药周期极长。慢性疾病意味着无法被治愈，因此患者都需要长期服药。

患者规模足够大 * 用药周期足够长，势必会催生极大的市场。

高血压领域就是如此。诺华 1996 年获批上市的缬沙坦，2010 年销售峰值达 60.5 亿美元；辉瑞 1992 年获批上市的氨氯地平，年销售峰值曾接近 50 亿美元。

市场规模巨大，慢性病药物大战自然从未停歇。而随着新技术的不断涌现，"game changer" 似乎也会不断迭代。如今，在高血压市场，RNAi 药物就被寄予厚望。

核心原因在于，RNAi 药物有望实现半年甚至更长时间的给药周期，大大提高患者的依从性。

巨头已经开始押注。7 月 24 日，Alnylam 宣布已与罗氏达成战略合作，开发和商业化 Alnylam 用于治疗高血压的 RNAi 治疗药物 zilebesiran。

Alnylam 除了获得 3.1 亿美元的预付款，还有分成和各种里程碑款，整体交易额最高超 30 亿美元。

不管最终临床结果如何，这都意味着，一个新的时代正在降临。

超级市场的突围方向

对于大部分慢性病来说，并非无药可治。我们熟知的高血压领域，就拥有诸多治疗手段，比如诺华的缬沙坦、辉瑞的氨氯地平，以及拜耳的硝苯地平等等，都是常用的降压药，且各个都曾是重磅炸弹。

只是，这个超级市场近年来有些 "out"，并没有出现什么新的研发进展。

迄今为止，降压药仍主要是钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、β 受体阻滞剂、血管紧张素受体脑咖啡肽酶抑制剂这些老面孔。

而这些机制的降压药，大多都已过了专利期，市场份额被仿制药企瓜分殆尽。但这并不意味着，高血压市场没有突围空间。

原因在于，高血压市场当前的用药主要为日服，这由此引发了两个问题：

其一，依从性较差。因为需要每天服用，部分患者因为接受度等各种原因导致，会导致用药不及时。

其二，难以较好地控制波峰、波谷。血压在白天和晚上之间会有起伏，现有用药会在一定时间内被降解，因此难以较好地控制全天血压，这也由此引发各类安全事件。

这两个问题会导致，一些患者服药后也未必能达到理想的降压效果。

实际上，这部分群体并不在少数。根据 Alnylam 发表的论文研究，大约有一半的高血压患者没有达到指南推荐的血压指标。这也是 zilebesiran 诞生的由来。

半年给药一次的超长降压药

可以说，在解决高血压药物现有的问题上，RNAi 治疗药物是一个超级小能手。这还要从其机制说起。

所谓 RNA 干扰，是一种生物过程。众所周知，在我们人体内，各类蛋白质是能够左右表象的物质，例如抗原、激素，而控制人类蛋白质生成的，则是 " 核酸（DNA 或 RNA）"。

导致人类生病的元凶，也正是这些能够左右表象物质。现有的药物治疗，也主要是针对这些物质。但 RNA 干扰疗法不同，其将治疗节点前移：

通过双链 RNA 中的 siRNA 抑制因子，令疾病编码代蛋白质的基因沉默，从而避免疾病相关蛋白质的生成，更早一步发挥作用。

这也正是 RNA 干扰疗法的魅力所在。回到 zilebesiran 身上，它是一种靶向血管紧张素原 ( AGT ) 的研究性 RNAi 疗法。

在我们人体中，肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 ( RAAS ) 的激活，会导致高血压的发生。AGT 则是该系统的上游前体，对激活 RAAS 系统起着重要作用。

因此，zilebesiran 通过抑制肝脏内 AGT 的合成，从而可能持久减少 AGT 蛋白，并最终减少血管收缩剂血管紧张素的产生，起到降压的作用。

这在 zilebesiran 的 1 期临床中，已经得到了初步验证。

该临床实验数据显示，zilebesiran 具有持久有效的特点。在单剂 ≥200mg zilebesiran 给药后，实现了 24 小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达 6 个月；

在 800mg 剂量下，zilebesiran 治疗在第 6 个月使得收缩压和舒张压分别平均降低 22.5±5.1 mmHg 和 10.8±2.7mmHg。

并且，与现有疗法具有 1 1 大于 2 的潜力。该临床亚组显示，其厄贝沙坦联合用药可以增强接受 zilebesiran 治疗后的血压变化。

更重要的是，该临床实验显示 zilebesiran 具有较高的安全性，虽然大部分患者都有观察到轻微的注射部位反应，但没有观察到低血压、高钾血症或需要干预的肾功能恶化事件。

尽管这些还只是小样本的早期数据，但半年给药一次已经打开了 zilebesiran 的想象空间。也正因此，罗氏选择投入重金，以获得入场券。

慢性病领域的颠覆者

很快，zilebesiran 将会带来更多数据。

目前，zilebesiran 正在 KARDIA II 期临床项目中评估 zilebesiran 的安全性和有效性，包括作为单药治疗 ( KARDIA-1 ) ，以及与标准治疗降压药物联合用药 ( KARDIA-2 ) ，Alnylam 预期在 2023 年中期和年底报告这些试验的结果。

若结果出色，无疑将会进一步增加市场对于 RNAi 药物在高血压领域的预期。这无疑将会进一步增加，RNAi 药物在慢性病市场的预期。

在 zilebesiran 之前，RNAi 药物的潜力已经在降压药领域得到了证实。

2014 年，Alnylam 将靶向 PCKS9 的 RNAi 药物 Inclisiran 推入临床。这一药物能够特异性结合 PCSK9 蛋白的 mRNA 前体，导致其降解从而抑制 PCSK9 的表达，使得血浆 LDL-C（低密度脂蛋白）浓度降低。

Inclisiran 最大的优势在于给药频率，此前他汀类药物需要每天服用，PCSK9 单抗需要间隔 2-6 周注射，而 Inclisiran 每年仅需两针。

2020 年 Inclisiran 获批上市。鉴于依从性优势，2022 年 Inclisiran 收入大涨 833%，全年营收达 1.12 亿美元。

毫无疑问，一场不同于以往的疗效、依从性等方面的综合竞争，正在慢性病领域上演，不仅是高血压、高血脂领域，甚至包括阿尔兹海默症药物市场。根据 Alnylam 等要求的研究来看，RNAi 同样有望给阿尔兹海默症患者，带来更快速、持久的治疗方案。

凭借极为颠覆的力量，RNAi 正在以惊人的速度，追赶医药巨头们建立的领先优势。当 RNAi 遇上慢性病，一个新的时代就这样开启了。