下一代自免药王之争：海外药厂追求宏伟目标与国内药企低调竞争

这幅图片展示了下一代自免药王之争的场景：海外药厂制定了宏伟的目标，而国内药企则显得沉默无声。图片中，海外药厂巍峨宏伟，充满了雄伟的氛围。它们注重技术研发和生产能力的提升，努力成为自免药领域的王者。与此相比，国内药企在此次竞争中似乎表现得较为沉默。这张图片意味深长，传达了两种不同态度和战略的药企之间的激烈竞争。这也提醒我们，要想在下一代自免药领域取得突破，国内药企需要加大力度，提高研发水平和创新能力，为未来的竞争做好准备。

文 | 氨基观察

自身疾病领域，药王的迭代从未终止。

现任药王修美乐因为专利问题日薄西山，艾伯维管线中，另一款 " 药王 " 争夺者 IL-23 抑制剂瑞莎珠单抗则已经呼之欲出。

2022 年销售额已达 51 亿美元，表现如日中天的瑞莎珠单抗，是艾伯维寄予厚望的下一款 " 药王 "，是填补修美乐空缺的种子选手。

得益于机制优势，白细胞介素 -23（IL-23）抑制剂在自身免疫疾病领域的天花板，超乎想象。

全球多款 IL-23 抑制剂，依靠银屑病适应症均取得了极为亮眼的表现。如今，IL-23 抑制剂的适应症探索之旅还在继续，前景自然也会更加乐观。

不过，有人欢喜有人落寞。

对 IL-23 抑制剂领域虎视眈眈的巨头不在少数，但并非所有人都能脱颖而出，阿斯利康就成了落寞者。

6 月 1 日，阿斯利康宣布退出 IL-23 抑制剂之争。原因不是有效性问题，也不是安全性缺陷，而是竞争格局原因。

这也预示着，IL-23 抑制剂领域的淘汰赛已经开始。阿斯利康的退出，对于参与其中的国内药企来说，或许也要打起精神了。

" 关键启动者 " 的狂想曲

IL23 是自身免疫疾病的 " 关键启动者 "。

其主要由树突状细胞和巨噬细胞表达，在 T 细胞介导的免疫反应中处于更上游的位置，因此可能会造成严重的免疫级联放大效应。

例如，在银屑病发病机制中，当 IL23 过度产生时会促进 Th17 细胞产生大量细胞因子，导致人体陷入 " 细胞因子增加——角质活化——活化的角质促进细胞因子增加 " 的无限循环。

因此，阻断 IL23 是自身免疫病的重要治疗方法。在实际应用中，它也展现了极为突出的潜力。在银屑病领域，得益于上游机制的天赋，其相较于其下游的 IL-17 抑制剂，拥有效果更好、依从性更高的特点。

治疗效果方面，强生的古塞奇尤单抗力挫 IL-17 抑制剂领域的王者：诺华的司库奇尤单抗。

在头对头司库奇尤单抗的Ⅲ期临床试验中，48 周后，古塞奇尤单抗组银屑病面积和严重程度指数减少 90% 患者比例 ( PASI 90 反应 ) 为 84%（451/534），而司库奇尤单抗组达到 PASI 90 的患者比例为 70%（360/514）。

依从性方面，使用 IL-17 抑制剂司库奇尤单抗的患者需要一年给药 16 次，而 IL-23 抑制剂古塞奇尤单抗一年只需给药 6 次。

效果更好、依从性更佳，使得 IL-23 抑制剂在不断蚕食 IL-17 抑制剂的市场。当然，IL-23 抑制剂不会局限在银屑病领域，在克罗恩病等领域也展现了极为突出的想象空间。

IL-23 主要在肠道中表达，对维护肠道稳态发挥重要作用，在过度表达时会造成肠道炎症。所以 IL-23 抑制剂对克罗恩病和溃疡性结肠炎也具有明显疗效。

总的来说，基于适应症广泛，给药间隔时间长，疗效更优，以古塞奇尤单抗为代表的 IL-23 抑制剂迅，在自身免疫疾病药物领域的地位逐步凸显。

海外药企的层层卡位

过去二十年，IL-23 一直是海外大药厂的重要战场。

截至目前，全球已有 5 款 IL-23 抑制剂获批上市，其中最早上市的是强生的乌司奴单抗，于 2008 年获批。

当然，海外药企并没有陷入同质化竞争，而是不断将 IL-23 抑制剂的研发推向新的高度。

IL-23 由 p19 亚基和 p40 亚基共同组成，其中 p40 亚基由 IL23 和 IL12 共享，因此靶向 p40 亚基的效果会更差。

强生的乌司奴单抗就是靶向 IL-23 的 p40 亚基，因为对 IL-23 的靶向定位作用不够精准，临床疗效逊于诺华的司库奇尤单抗。

在二者头对头临床试验中，治疗中重度银屑病患者 52 周后，司库奇尤单抗组 PSAI 90 的患者比例为 73.3%，乌司奴单抗组达到 PASI 90 患者比例为 59.8%。

之后，强生推出了二代抑制剂古塞奇尤单抗，靶向 IL-23 独有的 p19 亚基，属于 IL-23p19 单抗。

因为古塞奇尤单抗的临床疗效和用药间隔均优于司库奇尤单抗，二代抑制成为了 IL-23 抑制剂研发的主要方向，其余几款上市药物均为二代抑制剂。

尽管强生的古塞奇尤单抗是二代抑制剂的开创者，但成绩最好的却是艾伯维的瑞莎珠单抗（risankizumab）。

瑞莎珠单抗的临床疗效与古塞奇尤单抗相当，但一年只需用药 4 次，患者的依从性更高。

在艾伯维的推广下，瑞莎珠单抗的销售额迅速上涨，去年销售额为 51.65 亿美元，超过了司库奇尤单抗的 47.88 亿美元。而古塞奇尤单抗去年的销售额为 26.68 亿美元，仍有不少的差距。

面对二者的神仙打架，其他的 IL-23 抑制剂想要突破只能选择更换适应症。如，礼来的 Mirikizumab 便是以溃疡性结肠炎作为首个适应症获批上市的，对克罗恩病的研究也进入Ⅲ期临床试验阶段。

但强生和艾伯维也在迅速扩张该领域的适应症：

古塞奇尤单抗在克罗恩病和溃疡性结肠炎的研究均已进入Ⅲ期临床试验阶段；瑞莎珠单抗治疗克罗恩病适应症已在美国和欧盟获批，溃疡性结肠炎适应症已进入Ⅲ期临床试验阶段。

这让一些想要进入 IL-23 领域的药企选择了放弃。阿斯利康在今年 6 月公布，受竞争格局影响，将终止 IL-23 抑制剂 brazikumab 的开发计划，尽管其治疗炎症性肠病和克罗恩病均已进入Ⅲ期临床试验阶段。

国内药企慢了一截

与海外 IL-23 竞争已经进入白热化阶段不同，国内药企的发展相对较为缓慢。

目前，只有 4 家企业的 IL-23 抑制剂研发阶段超过临床。其中，康哲药业引进的 IL-23 抑制剂已经上市，康方生物、信达生物、石药集团均处于临床试验阶段。

慢了一截的国内药企要想突围，必然会遭遇更多挑战。

首先就是海外药企的 IL-23 抑制剂已进军国内市场，依靠医保优势卡住身位。

强生的古塞奇尤单抗于 2019 年在国内获批上市，并且在今年进入了医保，价格降为 4571 元 / 支，北京地区患者报销后一年的使用费用为 5485.2 元，比上市价格节省了 16 万元！

而艾伯维的瑞莎珠单抗于 7 月 6 日申请在国内上市，如果后续也选择降价进入医保，也将是有力的竞争者。

其次，国内药企 IL-23 抑制剂的临床疗效也有待考验。

虽然康哲医药引进的 Tildrakizumab 于今年 5 月已在国内获批上市，但其临床疗效不及古塞奇尤单抗。

非头对头数据显示，治疗中重度斑块型银屑病患者 12 周，PASI 75 患者的比例为 63%；古塞奇尤单抗治疗中重度斑块型银屑病患者 12 周 PASI 75 患者比例为 85%。

而康方生物的 IL23 抑制剂由于立项较早，跟随的是强生第一代抑制剂乌司奴单抗，靶向 IL-23 的 p40 亚基，因此后续竞争优势有待验证。

此外，海外药企已经开始升级药物的制剂形式。

强生最近公布了口服 IL-23 抑制剂 JNJ-2113 的Ⅱ b 期临床数据，各剂量组的治疗中度至重度斑块状银屑病的成年患者 16 周后，达到 PASI 75/90/100 的患者比例均高于安慰剂组；

每天接受 100 mg JNJ-2113 两次剂量组，达到 PASI 75/90/100 的患者比例最高，为 78.6%、59.5% 和 40.5%。

临床数据优秀，并且以口服给药的形式极大提高了患者的依从性，与注射剂药物相比优势更明显。目前，JNJ-2113 在国内也已经申请上市。

作为 follow 者的角色，国内药企在 IL-23 抑制剂领域的研发中，药物靶点、临床疗效、制剂形式上均处于落后的阶段，想要突破海外药企的统治，显然要加油了。